Hỗ Trợ Pha Hoàng Thể Trong Chu Kỳ Thụ Tinh ống Nghiệm
 |
 |
|||||||||
|
||||||||||
 |
 |
HỖ TRỢ PHA HOÀNG THỂ TRONG CHU KỲ THỤ TINH ỐNG NGHIỆM ANTAGONIST
BS Phạm Thị Thanh Thủy – BV. Hùng Vương
1- VAI TRÒ CỦA HỖ TRỢ PHA HOÀNG THỂ TRONG CHU KỲ THỤ TINH ỐNG NGHIỆM ANTAGONIST
Từ năm 1980, Edward và cộng sự đã nhận ra đặc điểm không bình thường của pha hoàng thể trong thụ tinh ống nghiệm (Edward et al., 1980). Cho đến ngày nay, hỗ trợ hoàng thể trong chu kỳ thụ tinh ống nghiệm có kích thích vẫn được xem là một trong những vấn đề còn gây nhiều tranh cãi nhất. Cũng giống như chu kỳ sử dụng GnRH đồng vận (GnRH agonist), pha hoàng thể ở chu kỳ thụ tinh ống nghiệm sử dụng GnRH đối vận (GnRH antagonist) cũng cần được hỗ trợ vì những lý do sau đây 1. Trong quá trình chọc hút trứng, một số lượng lớn tế bào hạt bị lấy đi làm mất nguồn sinh tổng hợp progesterone chủ yếu của hoàng thể đưa đến hiện tượng suy hoàng thể.
2. Giảm sản xuất Progesterone và Estrogen khi sử dụng GnRH antagonist
3. Bất thường về nội mạc tử cung trong nhóm không được hỗ trợ hoàng thể
2- HỖ TRỢ HOÀNG THỂ NÊN BẮT ĐẦU VÀ KẾT THÚC KHI NÀO?
Hỗ trợ hoàng thể bắt đầu sau chọc hút trứng và trước thời điểm chuyển phôi, tuy nhiên, thời điểm nào là tối ưu nhất trong khoảng thời gian này thì chưa có sự thống nhất .Tỷ lệ thai thấp hơn có ý nghĩa thống kê nếu hỗ trợ pha hoàng thể trước ngày chọc hút trứng (Sohn et al, 1999); tỷ lệ thai khác biệt không có ý nghĩa thống kê khi hỗ trợ vào ngày thứ 3 hay thứ 6 của pha hoàng thể hoặc ngay sau ngày chọc hút trứng hoặc chuyển phôi Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kể về tỷ lệ sinh ở nhóm bệnh nhân sử dụng hỗ trợ hoàng thể tuổi thai 7 tuần và nhóm sử dụng đến khi cho kết quả thai sinh hóa Tuy nhiên, cho đến hiện nay chưa có nghiên cứu meta-analysis về vấn đề thời gian hỗ trợ hoàng thể trên phác đồ antagonist .
3- CÁC PHÁC ĐỒ HỖ TRỢ PHA HOÀNG THỂ TRONG CHU KỲ ANTAGONIST
Progesterone
Nhờ vào những ưu điểm từ đặc tính của progesterone như: kích thích chế tiết yếu tố chuyển dạng nội mạc tử cung (Bourgain et al., 1990), cải thiện sự chấp nhận của nội mạc tử cung (Kolibianakis và Devroey, 2002a,b), việc sản sinh nitric oxide từ màng đáy làm giãn các mạch máu cục bộ và làm giãn các cơ tử cung (Bulletti và de Ziegler, 2005) nhằm tránh được sự co thắt tử cung gây tống xuất phôi trong khi chuyển phôi (Fanchin et al., 1998), ngày nay, Progesterone là một trong những dược chất phổ biến nhất trong hỗ trợ pha hoàng thể chu kỳ thụ tinh ống nghiệm.
Progesterone gồm các dạng chế phẩm : Dydrogesterone dạng uống (DG), progesterone tự nhiên tan trong dầu – dạng tiêm bắp (IMP), progesterone tinh thể hóa – dạng đặt âm đạo (PVG)
Đường dùng :
Progesterone tinh thể dùng đường uống cho tỷ lệ thai, tỷ lệ làm tổ thấp hơn, tỷ lệ sẩy thai cao hơn so với dạng đặt âm đạo hay tiêm bắp do vấn đề giảm hoạt tính sinh học khi thuốc bị chuyển hóa qua gan (Licciardi et al., 1999; Friedler et al., 1999; Penzias, 2002). DG so sánh với PVG cho tỷ lệ thai khác biệt không có ý nghĩa thống kê . Về đặc điểm mô học nội mạc tử cung ở bệnh nhân suy buồng trứng sớm, PVG tạo được nội mạc ở giai đoạn chế tiết cao hơn khác biệt có ý nghĩa thống kê so với DG .Do cỡ mẫu nghiên cứu không đủ lớn đủ để phân cực kết quả nghiên cứu, hiệu quả của DG cần được nghiên cứu thêm qua thử nghiệm lâm sàng có cỡ mẫu lớn hơn (Fatemi et al, 2007b).
IMP không còn được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay trong hỗ trợ pha hoàng thể chu kỳ thụ tinh ống nghiệm vì : Hiệu quả tương đương của PVG và IMP (Zarutskie và Phillips, 2010). IMP cho nhiều tác dụng phụ: đau tại chỗ tiêm, nổi mẩn đỏ ở da (Lightman et al, 1999), viêm phổi cấp có tăng bạch cầu ái toan (Boukaert et al, 2004, Veysman et al, 2006) làm giảm sự nhiệt tình tuân thủ điều trị của bệnh nhân (Propst et al, 2001).
PVG cho nồng độ P4 trong máu thấp hơn so với IMP, nhưng PVG cho nồng độ P4 tại nội mạc tử cung cao gấp hơn 30 lần (Miles et al., 1994). PVG cho hiệu quả tương đương về mặt tỷ lệ thai và thai lâm sàng so với IMP (Zarutskie và Phillips, 2010) tuy nhiên tiện dụng và thân thiện với bệnh nhân hơn, ít gây tác dụng phụ nên được xem là lựa chọn đầu tay trong hỗ trợ pha hoàng thể chu kỳ thụ tinh ống nghiệm (Fatemi et al., 2007b). PVG có hai dạng chế phẩm: P4 tinh thể hóa (Utrogestan) và P4 gel (Crinone 8%). Sử dụng Crinone 8% và Utrogestan cho hiệu quả khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thai lâm sàng (Nikolaos et al., 2010).
Liều khuyến cáo
IMP : liều từ 25-100mg (Check et al, 1991)
PVG: liều từ 400-600mg (200mg x2 hoặc 200mg x 3) (Chanson et al, 1996)
HCG liều thấp
Việc sử dụng HCG nhằm cứu vãn chức năng vốn suy của hoàng thể trong chu kỳ thụ tinh ống nghiệm (Ziad et al, 2008). HCG hỗ trợ hoàng thể làm tăng sản xuất E2 và progesterone (Hutchison-Williams et al, 1990).
HCG liều thấp hỗ trợ pha hoàng thể cho tỷ lệ thai cao hơn khác biệt có ý nghĩa thống kê so với Progesterone đường uống (Buvat et al, 1990), cao hơn không có ý nghĩa thống kê so với IMP (Claman et al, 1992, Golan et al, 1993), và không có sự khác biệt về tỷ lệ có thai giữa HCG và PVG (Artini et al, 1995; Martinez et al, 2000; Ludwig et el,2001), HCG và IMP (Araujo et al, 1994; Martinez et al, 2000; Ludwig et al, 2001). Phối hợp HCG với IMP so với IMP đơn thuần cho tỷ lệ thai cao hơn (Fujimoto et al, 2002), HCG phối hợp với PVG so với PVG đơn thuần lại cho kết quả không có sự khác biệt về tỷ lệ thai (Mochtar et al, 1996, Ludwig et el, 2001)
Trong một số nghiên cứu gần đây, GnRH agonist được sử dụng để khởi động trưởng thành noãn gây ảnh hưởng đến hoàng thể ở những chu kỳ GnRH antagonist (Humaidan et al, 2005; Becker et al, 2003; Kolibianaski et el, 2005). HCG được chứng minh giúp tăng sản xuất E2 và progesteronecó ý nghĩa thống kê(Juan, 2010), cải thiện chức năng hoàng thể cho tỷ lệ thai tương đương (Humaidan et al, 2010)
Tuy nhiên, việc sử dụng HCG trong hỗ trợ pha hoàng thể có thể làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng nhẹ và trung bình, đặc biệt trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ (Pritt và Adwood, 2002, Daya et al, 2004). Nguy cơ quá kích buồng trứng ở nhóm dùng HCG so với nhóm dùng Progesterone cao gấp 2 lần (Daya et al, 2004). Vì vậy nên, việc phối hợp HCG với P4 trong hỗ trợ pha hoàng thể nên sử dụng ở bệnh nhân có nồng độ E2 thấp và cân nhắc khi sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ QKBT (Ziad et al, 2008).
Estradiol
Từ phát hiện về sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ E2 ở nhóm bệnh nhân thụ thai và nhóm bệnh nhân không thụ thai(Stewart et al., 1993) và tỷ lệ giữa đỉnh E2 ngày tiêm HCG và E2 ở pha hoàng thể (sau tiêm HCG 10 ngày) >5 cho tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai tiến triển thấp hơn (Sharara và Mc Clamrock, 1999) đưa đến giả thiết về mối liên quan thuận giữa việc bổ sung Estradiol trong pha hoàng thể và tỷ lệ có thai.
Estradiol được sử dụng phổ biến dưới 2 dạng chế phẩm sau: Estradiol valerate 2mg dạng uống ; estradiol patches 100 μg dạng miếng dán da.
Bổ sung Estradiol dạng uống với liều từ 2-6 mg/ngày + Progesterone giúp làm tăng tỷ lệ có thai và tỷ lệ làm tổ (Fahri et al, 2000; Smitz et al.,1993; Lewin et al., 1994; Tay PYS et al, 2003; Engmann et al., 2005; Pouly et al, 2005). Trên nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ an-GnRH, bổ sung estradiol trong pha hoàng thể cho tỷ lệ thai khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Fatemi et al., 2006). Kết quả từ phân tích tổng hợp cho thấy: việc bổ sung Estradiol trong pha hoàng thể không làm tăng tỷ lệ có thai và cần phải được xem xét cẩn thận. Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm cần tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả, liều dùng đường dùng và thời gian bổ sung Estradiol. (Tarek et al., 2008).
GnRH agonist
Terasik và cộng sự tiến hành thử nghiệm lâm sàng bổ sung GnRH agonist Triptorelin 0,1mg 1 ống duy nhất vào ngày thứ 6 pha hoàng thể trên nhóm bệnh nhân xin trứng cho tỷ lệ thai, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn khác biệt có ý nghĩa thống kê (Terasik et al, 2004). Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng khác tiến hành trên nhóm bệnh nhân kích thích buồng trứng sử dụng GnRH antagonist cho kết quả L: tỷ lệ thai, tỷ lệ làm tổ cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm sử dụng GnRH agonist (Terasik et al, 2006).
Cho đến hiện nay, cơ chế tác động của GnRH trên phôi agonist làm tăng sự chế tiết HCG thông qua thụ thể của GnRH tại nhau thai và ảnh hưởng đến nội mạc tử cung đều là giả thiết và chưa được chứng minh( Iwashita et al, 1993; Lin et al, 1995; Terasik et al, 2006)
Sử dụng GnRH agonist trong hỗ trợ pha hoàng thể đang là một hướng điều trị mới trong thụ ống nghiệm đặc biệt là trên chu kỳ có sử dụng GnRH antagonist. Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu về phác đồ này, đặc biệt là vấn để ảnh hưởng lâu dài của GnRH lên nguy cơ dị tật của trẻ sau sinh, vì vậy, cần có nhiều nghiên cứu nhằm đánh giá độ an toàn, liều và thời gian sử dụng GnRH agonist sao cho kết quả tối ưu (Cornelis et al, 2010).
KẾT LUẬN:
• Progesterone đường tiêm bắp và đường đật âm đạo cho hiệu quả tương đương nhau
• Hai dạng progesterone đặt âm đạp cho hiệu quả tương đương
• Việc bổ sung HCG liều thấp trong pha hoàng thể cho tỷ lệ thai cao hơn đặc biệt trên nhóm bệnh nhân sử dụng GnRH agonist khở động trưởng thành noãn trên phác đồ GnRH antagonist, tuy nhiên đồng thời làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng.
• Việc bổ sung Estradiol trong pha hoàng thể không làm tăng tỷ lệ có thai. Cần phân tích tổng hợp nhiều nghiên cứu hơn để thống nhất liều dùng, đường dùng và thời gian sử dụng.
• GnRH agonist là hướng điều trị mới bước đầu cho kết quả tương đối khả qua trên tỷ lệ có thai và tỷ lệ làm tổ. Tuy nhiên, cơ chế tác dụng chưa được chứng minh và hiệu quả lâu dài về độ an toàn trên phôi và trẻ sau sinh chưa được nghiên cứu đến.
Thụ tinh ống nghiệm với phác đồ sử dụng GnRH antagonist tuy được sử dụng từ lâu, tuy nhiên, cho đến hiện nay làm sao để nâng tỷ lệ thai và tỷ lệ sinh sống tương đương thậm chí là vượt trội so với phác đồ sử dụng GnRH agonist là vấn đề còn gây nhiều tranh cãi. Hỗ trợ pha hoàng thể ở những chu kỳ này đóng vai trò khác quan trọng trong kết quả điều trị mà cho đến hiện nay một số quan điểm điều trị chưa được thống nhất.
Trả Lời Với Trích Dẫn
