Nguồn gốc đa diện của nguyên nhân: Dù rằng bệnh nhiễm trùng cũng có liên quan đến sự đề kháng của ký chủ và tác động của tác nhân gây bệnh, nhưng sự tác động của nhiều yếu tố khác cũng có ảnh hưởng đặc biệt quan trọng đến bệnh mãn tính. Các yếu tố đó có thể là: yếu tố môi trường, cấu tạo cơ thể (ví dụ: nhóm máu ABO và các thuốc ngừa thai uống có thể là  yếu tố nguy cơ của bệnh huyết khối). Tương tác của nhiều yếu tố có thể là tác động nhân hay tác động cộng. Ví dụ như: hút thuốc và tiếp xúc nghề nghiệp có thể không có tương tác trong việc gây ra ung thư bàng quan, vì vậy nguy cơ của người tiếp xúc với cả 2 yếu tố bằng với tổng của nguy cơ của từng thành phần  cộng lại. Trái lại, hút thuốc có tác dụng hợp lực với tiếp xúc nghề nghiệp, vì vậy nguy cơ do tiếp xúc với thuốc lá và Abestos hay Uranium vượt quá tổng của các nguy cơ thành phần. Các tương tác như vậy cần phải được chú ý trong thiết kế nghiên cứu về nguyên nhân của bệnh không truyền nhiễm. Các tương tác này cũng có tác dụng trong việc kiểm soát bệnh. Ví dụ như kiến thức về tương tác đồng vận phải có tác dụng trong việc giúp cho người công nhân làm việc ở mỏ Uranium hay làm việc có môi trường có Abestos từ bỏ hút thuốc lá.

Giai đoạn tiềm tàng kéo dài: Nhiều bệnh mãn tính có giai đoạn tiềm tàng kéo dài trong đó ký chủ và các yếu tố môi trường có tương tác trước khi bệnh có biểu hiện. Giai đoạn tiềm tàng của bệnh mãn tính tương đương với giai đoạn ủ bệnh của bệnh nhiễm trùng, ngoại trừ thời gian tiềm tàng kéo dài hơn thời gian ủ bệnh. Vì thời gian tiềm tàng kéo dài làm cho việc liên kết giữa yếu tố tiền sử và kết quả gặp nhiều khó khăn. Thường thì người ta dễ dàng nhận biết sự tiếp súc với độc tố ruột của vi khuẩn staphylocoques trong nhóm sinh viên hay nhân viên quân sự bị bệnh đường tiêu hóa trong vòng vài giờ hơn là nhận biết các tương quan có thể có của cách dinh dưỡng trong thời thơ ấu với bệnh mạch vành ở tuổi trung niên hay các vấn đề có liên quan với hệ không tốt giữa cha mẹ và con cái với nhiều rối loạn tâm thần xảy ra ở giai đoạn trưởng thành.

Giai đoạn khởi phát không xác định: Các bệnh mãn tính thường được đặc trưng bởi việc khởi phát không xác định. Ví như là bệnh viêm khớp hay bệnh tâm thần. Một số bệnh mãn tính khác có biểu hiện khởi phát thình lình, rõ ràng. Ngoài ra một số bệnh mãn tính khác có thể có giai đoạn khởi phát hoàn toàn kịch phát như trường hợp tắc nghẽn cấp tính của bệnh mạch vành. Nhưng thật ra thì quá trình tắc nghẽn của mạch máu đã xuất hiện rất lâu nhưng không có biểu hiện ở bên ngoài. Nhìn chung thời điểm khởi phát của bệnh mãn tính thường rất khó xác định.

Ảnh hưởng khác nhau của các yếu tố lên bệnh mới và diễn tiến của bệnh: Cuối cùng, có một khó khăn khác nữa là yếu tố liên hệ với sự phát triển đầu tiên của bệnh có thể khác với yếu tố ảnh hưởng đến sự tiến triển về sau của bệnh. Ví dụ như ung thư vú thường xảy ra ở người phụ nữ thuộc tầng lớp kinh tế xã hội trên nhiều hơn là tầng lớp dưới.